Sau khi Cream tan rã, Clapton liền thử sức ở vài ban nhạc mới, trong đó có siêu ban nhạc Blind Faith và cặp song ca vợ chồng Delaney & Bonnie. Xuân 1970, một số thành viên của Delaney & Bonnie, bao gồm cây bass Carl Radle, tay trống Jim Gordon và keyboard Bobby Whitlock chia tay nhóm. Nắm bắt lấy cơ hội, Clapton tuyển mộ họ và lập nên Derek and the Dominos[13].

Trong quá trình thu âm album, Duane Allman tham gia cùng Clapton trong vai trò khách mời. Allman và Clapton – những người vốn thần tượng nhau từ lâu – được giới thiệu bởi Tom Dowd qua một buổi diễn của nhóm The Allman Brothers[14]. Cả hai thấy tâm đầu ý hợp và nhanh chóng trở thành bạn tốt. Dowd nói về cách họ cùng nhau chơi guitar: "Giữa họ có lẽ tồn tại thần giao cách cảm vì tôi chưa từng thấy những cảm hứng đồng thời diễn ra ở độ chính xác và trình độ cao tới vậy. Một người chơi một giai điệu, và người kia có thể đối ứng ngay lập tức. Chưa bao giờ lại phải có ai trong số họ hỏi "Liệu cậu có thể chơi lại được không?" Họ như kiểu 2 chiếc găng trong cùng một đôi vậy. Họ hợp ý nhau vô cùng và luôn chơi nhạc cùng nhau."[15] Dowd vốn có tiếng tăm từ nhiều sản phẩm trước đó và làm việc với Clapton từ thời Cream (Clapton từng gọi ông là "nhà sản xuất thu âm lý tưởng"), song album này lại là một thành tựu vô cùng khác biệt. Trong bộ phim tài liệu Tom Dowd and the Language of Music, ông có chỉnh sửa lại bản gốc của "Layla"[16] và nói: "Đây là những nguyên tắc của tôi, chỉ một hoặc phải nhiều dị bản."[14]

Clapton vốn sáng tác "Layla" với giai điệu ballad, ca từ nói về việc thất tình của mình với Boyd, song nó liền chuyển sang hướng rock hơn khi Allman viết nên đoạn riff thương hiệu của ca khúc[15]. Khi ban nhạc tập hợp đầy đủ với Dowd, "Layla" được thu âm hoàn chỉnh. Bản thu lần đầu tiên bao gồm 16 đoạn thu nhỏ với 6 phần thu guitar: 1 phần guitar nền bởi Clapton, 3 phần hòa âm bởi Clapton (đoạn riff chính chơi trên 2 kênh với 2 phần hòa âm cho đoạn riff chính)[17], phần solo bởi Allman (solo gắt với nhiều nốt luyến ở đoạn vào đầu và chơi slide ở đoạn kết) và phần chơi của Allman và Clapton cùng song tấu guitar solo (đoạn 7 nốt nhạc chính của đoạn riff được song tấu ở 2 quãng tám và 12 riff nốt được chơi đồng âm)[15][18]. Khi thu âm đoạn song tấu này, cả hai chiếc guitar cùng được cắm vào cùng chiếc ampli Fender Champ[17].

Không lâu sau, Clapton quay lại phòng thu, và nghe thấy Gordon chơi một đoạn piano hoàn toàn riêng biệt. Quá ấn tượng về giai điệu, Clapton liền thuyết phục Gordon đưa nó vào làm một phần của ca khúc[13]. Cho dù chỉ có Gordon được ghi là tác giả cho đoạn piano này, Whitlock sau này nói: "Jim đã lấy đoạn nhạc đó từ người bạn gái cũ Rita Coolidge. Tôi biết điều đó vì từ những ngày ở nhóm Delaney & Bonnie, tôi ở nhà của John Garfield ở đồi Hollywood vốn có một căn nhà cho khách tới nghỉ với một chiếc piano. Rita và Jim ở lại căn nhà đó và rủ tôi tới giúp đoạn nhạc mà họ viết có tên "Time"... Chị gái của cô ấy, Priscilla, muốn nó được thu âm bởi Booker T. Jones... Jim lấy giai điệu ca khúc của Rita song không hề nhắc tới cô là tác giả. Người bạn trai đã lợi dụng cô ấy."[19] "Time" chính là ca khúc cuối cùng trong album Chronicles của Booker T. và Priscilla Jones, được phát hành vào năm 1973.

Đợt thu thứ hai của "Layla" diễn ra chỉ 1 tuần sau đợt thu đầu tiên, với Gordon chơi piano, Clapton chơi guitar acoustic cũng như slide guitar còn Allman chơi cả guitar điện lẫn slide guitar dùng bottleneck[15][18]. Sau khi Dowd hợp nhất 2 buổi thu lại với nhau, "Layla" chính thức hoàn tất[15].

Theo cấu trúc ca khúc, "Layla" được xây dựng bởi 2 đoản khúc, theo kèm là riff. Đoản khúc thứ nhất theo khóa Rê thứ ở điệp khúc và Đô thăng thứ ở đoạn vào[20], trở thành "đoạn riff thương hiệu" với các kỹ thuật hammer-on, pull-off và power chord. Phần thứ hai của đoản khúc được cho là của Allman, phỏng theo ca khúc "As the Years Go Passing By" trích từ album Born Under a Bad Sign (1967) của Albert King[21]. Phần đầu tiên của đoạn này được đánh dấu bằng kỹ thuật slide guitar solo ghi đè mạnh mẽ chơi bởi Allman. Bằng việc di chuyển slide tới những phím cuối cùng, Allman đã tạo ra những âm thanh cao hơn nhiều so với cách chơi thông thường. Dowd từng gọi chúng là "những nốt không thể được tạo nên bởi nhạc cụ!"[14].

Đoản khúc thứ 2 với đóng góp Gordon là đoạn chơi piano kết thúc[22]. Ban đầu được chơi ở giọng Đô trưởng, tốc độ của đoạn kết này ngày một được đẩy lên trong quá trình thu âm. Kết quả là giọng chuẩn của giai điệu hơi bị lạc sang giữa Đô và Đô thăng. Đoạn nghỉ của piano khi kết thúc ca khúc được khép lại bởi tiếng guitar acoustic vốn cũng là một phần trong đoạn outro-solo. Giai điệu tương tự được Allman chơi song song bằng guitar, song với một quãng tám cao hơn. Gordon không hề hình dung hay có yêu cầu về phần chơi guitar này. Clapton và Allman cùng nhau phát triển thêm phần giai điệu, và ca khúc kết thúc với những âm thanh "chim hót" thương hiệu của Allman trên chiếc slide guitar[15].

Clapton nói về ca khúc để đời của mình:

""Layla" quả thực rất khó, bởi vì nó quá khó để trình diễn trực tiếp. Bạn phải có được những nhạc sĩ đồng nghiệp thực sự giỏi để nhào nặn tất cả những nguyên liệu trong đó, nhưng khi bạn tiếp xúc với nó thì... Nó quá khó để chơi với một bộ tứ lúc đó, bởi vì có nhiều đoạn bạn phải chơi và hát hoàn toàn đối nghịch với giai điệu – một điều gần như không thể làm được. Nếu bạn có một nhóm nhạc lớn, giống như mỗi lúc tôi đi tour, thì sẽ dễ dàng để trình diễn thứ gì tương tự với "Layla" – và tôi rất tự hào về nó. Tôi hài lòng khi nghe nó. Nó gần như không phải là chính tôi vậy. Nó giống như thể tôi đang nghe một ai đó mà tôi vô cùng ưa thích. Derek and The Dominos là ban nhạc mà tôi thực sự yêu thích – và có vẻ như tôi không thuộc về ban nhạc vậy. Nó như thể có một ban nhạc, và tôi là người hâm mộ họ. Đôi lúc, âm nhạc có thể trở thành như vậy. Khi nó trở thành thứ âm nhạc tuyệt vời như nó vốn thế, tôi không còn đặt mình vào trong nó nữa. Hoàn toàn giống như một người khác. Từ đó, những ca khúc khác trở nên dễ dàng hơn."[23]

Pattie Boyd từng nói: "Tôi nghĩ khi đó anh ấy còn thực sự hoang dại... Anh ấy là một nhạc sĩ tài năng tới mức có thể dễ dàng đưa cảm xúc của mình vào âm nhạc theo cách mà người nghe có thể cảm nhận một cách bản năng. Nó đi thẳng vào tâm trí của bạn."[24]

Thành phần tham gia sản xuất

• Eric Clapton – hát chính, guitar lead, guitar nền, guitar acoustic.
• Duane Allman – guitar lead, slide guitar.
• Jim Gordon – trống, định âm, piano.
• Carl Radle – bass.
• Bobby Whitlock – organ, piano, hát nền.
• Tom Dowd – sản xuất.